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陶军:结合JNC 8与中国高血压指南评述CCB——左旋氨氯地平临床地位和价值

2014-09-15

陶军 现任中山大学附属第一医院高血压血管病科主任、心血管医学部副主任、老年病科主任、老年病学研究所所长、广东省血管疾病诊治工程实验室副主任。兼任中国医师协会血管风险评估工作委员会主任委员、中国医师协会中西医结合医师分会高血压血管病专家委员会主任委员、中国医师协会中西医结合高血压血管病学专家委员会主任委员、中国高血压联盟常务理事,中国医师协会中西医结合心血管专家委员会常务委员。同时担任Hypertension和International Journal of Cardiology等10种SCI国际医学杂志特约审稿。



《门诊》:正所谓“十年磨一剑”,备受瞩目的JNC 8终于在经历了漫长的十年等待后,于今年12月中旬正式发布。相比JNC 7,JNC 8在高血压目标值以及不同类型高血压患者的用药推荐上均有所改变,请谈一谈对这个变化的看法。

  陶军教授:在JNC 7指南中,分别为无合并症的高血压患者(目标血压<140/90 mm Hg)与糖尿病和慢性肾病等心血管高危人群(目标血压<130/80 mm Hg)推荐了不同的目标值。但JNC 8指南认为,旧版指南中的上述建议缺乏充分依据,为心血管风险水平增高的高血压患者进行更为严格的血压控制可能不会使患者更多获益。JNC 7指南中建议将老年高血压患者控制在<140/90 mm Hg同样存在此问题。新指南仅根据年龄对降压目标值进行了区分:≥60岁的患者血压目标值为<150/90 mm Hg,<60岁者(≥18岁)的目标值为<140/90 mm Hg。糖尿病和慢性肾病患者的降压目标值同样为<140/90 mm Hg。

  JNC 8中对不同人群的血压管理目标进行了明确细分,包括年龄、性别、种族、合并症等。总的来说就是因人而异,目标明确。JNC 8的所有推荐意见以随机对照试验(RCT)结果为依据,对血压目标值的设定也是在有足够的随机对照试验证据支持下做出的。遵循循证医学证据,提出140/90 mm Hg为目标值能够更有效地改善患者的预后。另外,所有医师(包括基层医师)掌握复杂的血压目标值并非易事,因此简化高血压目标值能够有效促进降压治疗方案的推广。也就是说,对于初治高血压的药物治疗策略,JNC 8更强调降压治疗的可操作性及可控性。

  在初治高血压的药物治疗策略方面,新指南认为以下三种方案均可考虑:A.先选用一种药物治疗,逐渐增加至最大剂量,若血压仍不能达标则加用第二种药物;B.先选用一种药物治疗,血压不达标时不增加该药剂量,而是联合应用第二种药物;C.若基线血压≥160/100 mm Hg,或患者血压超过20/10 mm Hg,可直接启动两种药物联合治疗(自由处方联合或用单片固定剂量复方制剂)。若经上述治疗血压未能达标,应指导患者继续强化生活方式改善,同时视患者具体情况尝试增加药物剂量或药物种类(仅限于噻嗪类利尿剂、ACEI、ARB和CCB四种药物,但不建议联合应用ACEI与ARB)。但JNC 8也指出,目前还没有随机对照试验对三种策略进行比较,并不清楚哪种策略在减少高血压患者心脑血管事件和死亡率上更有优势。因此,三种策略在高血压治疗的地位是平行的,这给临床医师充分提供了针对不同患者进行个体化治疗的空间,也与JNC 8传递的降压治疗理念想吻合,即以尽早实现血压达标为最终目的,使用何种治疗策略并不是首先要考虑的问题。我国的高血压临床实践受到很多因素的制约,因此具体治疗策略的制定应基于患者的个体化情况,如临床医师以及患者的用药倾向及习惯、患者对药物的耐受性和患者的经济承受能力等。

  《门诊》:相比之前的JNC 7以及其他一些指南,JNC 8指南对于合并糖尿病的高血压患者没有优先推荐RAS阻断剂(ACEI或ARB),而是推荐可应用以下四种降压药中任何一种:CCB、利尿剂、ACEI或ARB,可见CCB与利尿剂在该指南中地位有所提升。您认为JNC 8对此内容进行调整的主要原因是什么?

  陶军教授:新JNC 8指南更强调ACEI+CCB的临床获益,ACEI+ARB在降压治疗联合用药的地位可能会有一定削弱。通过既往指南发展历程的回顾和对其更新方向的解读,我们不难发现,无论是单药还是联合治疗,钙拮抗剂(CCB)在降压治疗中均具有不可替代的作用。CCB作为基础降压药,优先适应证从原来老年单纯性收缩期高血压、心绞痛、颈动脉粥样硬化、妊娠妇女继续扩大了三种适应人群,即左室肥厚、冠状动脉粥样硬化和黑人高血压患者,这使得CCB具有更广泛的适应群体和广泛的联合空间,是优化联合方案中的重要药物。CCB被列为唯一没有绝对禁忌证的一类降压药物,认为其适用于不同高血压患者,尤其是高血压合并冠心病及糖尿病患者;另外中国高血压指南也推荐其适应证为老年高血压、单纯收缩期高血压、高血压合并心绞痛、外周血管病、颈动脉粥样硬化及妊娠者。许多临床试验也验证了以CCB为基础的联合治疗方案的疗效和获益。因此,在降压联合治疗方案当中,CCB重要地位毋庸置疑,多项大规模随机研究也证实,对于高危/极高危高血压患者,联合用药能够更好地降压达标,大幅度降低心脑血管事件发生率及死亡率。

  《门诊》:CCB的几种药物中,氨氯地平是唯一一个长效的二氢吡啶类CCB。而氨氯地平是由一对旋光异构体组成,我国科研人员通过自主创新的手性拆分技术,将其中的主要降压活性成分左旋体拆分出来,得到了左旋氨氯地平。这一药物从1999年上市至今,临床疗效得到充分验证,并被2010版《中国高血压防治指南》推荐为常用降压药物。请从药理活性及安全性的角度分析一下左旋氨氯地平具有哪些优势?

  陶军教授:与其他钙通道阻滞剂不同的是,苯磺酸左旋氨氯地平是氨氯地平的左旋同分异构体,是同类药物中半衰期最长、生物利用度最高的降压药。左旋体降压活性是右旋体的1000倍,且左旋体药代动力学参数优于右旋体;右旋体不但降压作用较弱,且可引起头痛、头晕、肢端水肿、面部潮红等不良反应。临床实践证明,苯磺酸左旋氨氯地平(施慧达)与苯磺酸氨氯地平疗效相当,并且副作用更低,优势显而易见。

  《门诊》:您长期从事高血压与血管内皮功能关系的相关研究,请分享一下左旋氨氯地平对血管内皮功能的保护作用的研究结果。

  陶军教授:研究表明,左旋氨氯地平能改善血管内皮功能,延缓颈动脉粥样硬化病变的进展。动物实验研究报道左旋氨氯地平干预能够显著改善SHR血管内皮依赖性舒张功能及肠系膜动脉的内皮功能障碍,其作用机制可能与增加内皮NO的合成和释放有关。左旋氨氯地平抑制高血压病人内皮细胞合成血浆内皮素且增加NO的分泌,并能减缓颈动脉内-中膜厚度的进展,明显改善肱动脉内皮依赖性舒张功能。这提示,左旋氨氯地平(施慧达)是可以有效保护血管内皮功能,从而发挥抗高血压血管内皮损伤的有效药物。

  上海瑞金医院高血压科郭冀珍教授开展的一个多中心、随机、对照、双盲双模拟临床试验,研究了250多位原发性轻中高度高血压患者在使用苯磺酸左旋氨氯地平(施慧达)治疗前后,药物对血管功能的影响。结果表明,患者的动脉血压僵硬指数(AASI)、动态血压变异性、中心动脉压及反射波增强指数(AI)、臂踝脉波速度(baPWV)及踝臂指数(ABI)等血管功能指标在治疗后得到大大改善,疗效与消旋氨氯地平无异,这也证实了氨氯地平的保护血管功能的作用主要在其左旋体——左旋氨氯地平,而右旋体无效。

  《门诊》:对于高血压患者而言,降压治疗的主要目的在于降低因血压增高所致的靶器官损害,从而降低心血管事件发生率,并改善患者预后。在保护靶器官的方面,左旋氨氯地平有什么独特的优势?

  陶军教授:苯磺酸左旋氨氯地平为长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂,阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道进入细胞,直接舒张血管平滑肌而降低血压。另外,它还能抑制交感神经末梢释放去甲肾上腺素,使血浆儿茶酚胺下降,主要作用周围血管,导致小动脉松弛和扩张,使外周阻力降低,心肌的耗能和氧需求减少;扩张正常和缺血区的冠状动脉及冠状小动脉,使冠状动脉痉挛病人心肌供氧增加。尤其对于合并有冠心病的这类患者,在降压同时还可保护血管。另外有研究表明,左旋氨氯地平单独或与其他降压药联用,有助于逆转左心室肥厚、保护肾脏功能、改善胰岛素抵抗、增进血管性痴呆患者的认知功能及生活质量。

  《门诊》:JNC 8新指南的另一大变化是推荐患者在起始治疗时,选择以下三种策略中任何一种均可,即起始单药治疗之后单药加量、起始单药治疗之后加用第二种药物、起始即联合用药。您能谈一谈关于这个变化的看法么?请结合中国指南和临床实践谈谈降压药联合用药策略。

  陶军教授:首先明确一个概念,出现高血压以后,并不单纯是血压高这方面的问题,更重要的是关注其他靶器官。比如,心脏或者肾脏有没有问题?是不是有胆固醇的升高?有没有可能存在中风的危险?简而言之,就是综合评估危险因素,然后在这个基础上选择一个治疗方案。因此,JNC8新指南中推荐的三种策略也是针对患者个体化治疗的体现。但必须指出的是,该指南是针对美国高血压患者制定,不宜直接照搬到我国,我们可以适当借鉴和参考。临床实践中,仍应以我国现行高血压防治指南为依据开展工作。

  中国指南治疗流程里CCB贯穿始终,也被作为联合用药的基础。个人认为,单药加量不如两药联用。也许有观点提出为什么要联合呢?同一种药的剂量增加一倍不就行了吗?实则不然。增加剂量绝对不如联合用药好。剂量增加一倍,降压效果不会增加一倍。比较好的途径应该是两个不同的药联合使用。两种不同的药有各自的药理,它们可以产生协同作用,既能降低交感神经的张力,又能降低血管紧张素的张力。“1+1”就不仅仅等于2,可能等于3甚至大于3。此外,联合用药以后,每一个药的剂量就用得少了,副反应明显降低。这也正是提倡联合用药的另一个重要原因。

  《门诊》:一项针对我国1000个社区中92,325例高血压患者用药模式的研究结果显示,在我国社区高血压人群用药中,CCB的应用比例达到了36.8%。请结合我国的现状,解析一下CCB在中国应用广泛的原因。您能从卫生经济学的角度来为我们阐述一下,左旋氨氯地平作为我国自主开发的CCB,对于提高我国高血压患者治疗率和达标率有何作用?

  陶军教授:近20年来,虽然我国高血压患者的知晓率、治疗率和达标率都较以往有了较大提高。但是,我国高血压患者的总体达标率与发达国家相比仍然存在较大差距,我们面临的高血压防治任务仍然十分艰巨,降压达标仍然是中国高血压防治的主题。改善我国人群高血压知晓率、治疗率和控制率,从而遏制心脑血管疾病发病及死亡的增长态势是我国高血压防治的根本。

  苯磺酸左旋氨氯地平与钙通道结合位点亲和性高,半衰期长达49.6 h,降压谷峰比高达85%,因此能24 h平稳降压,有效地避免血压波动,并能很好地控制晨峰血压,偶尔漏服也可以有效地控制血压。2010年由胡大一教授发起,国内40多位临床专家共同参与制定了《苯磺酸左旋氨氯地平临床应用中国专家共识》。共识专家一致认为,苯磺酸氨氯地平(施慧达)是目前我国性价比较好的降压药品,其保留了左旋氨氯地平活性治疗成分,且很大程度上降低了右旋氨氯地平引起的不良反应发生率,疗效可靠,证据充分,价格适宜,相比同类产品,更适合我国高血压患者使用。在临床抗高血压治疗中推广使用对于提高我国高血压患者治疗率和达标率有重要意义。

(责任编辑:朱超)


陶军:结合JNC 8与中国高血压指南评述CCB——左旋氨氯地平临床地位和价值

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